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IRSp53可以治疗其突触功能和社交行为缺陷
点击次数:51 发布时间:2022-08-30

RSp53(或BAIAP2)是一种兴奋性突触后支架/衔接蛋白,参与肌动蛋白调节,与自闭症谱系障碍、精神分裂症和注意力缺陷/多动障碍有关。小鼠IRSp53缺失导致NMDA受体(NMDAR)功能增强和对NMDAR抑制有反应的社会缺陷。然而,目前尚不清楚成年IRSp53突变小鼠大脑发育完成后IRSp53的再表达是否能逆转这些突触和行为功能障碍。

2022年8月18日,韩国科学技术高等研究院(KAIST)生物科学系Hyun Kim Eunjoon Kim课题组在Communications Biology上发表了题为Adult re-expression of IRSp53 rescues NMDA receptor function and social behavior in IRSp53-mutant mice的研究论文,证明了成年IRSp53突变小鼠重新表达IRSp53可以治疗其突触功能社交行为缺陷


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首先,课题组通过形态学实验证明PHP.eB-IRSp53可在成年IRSp53 cKO小鼠的不同脑区的兴奋性神经元中驱动IRSp53再表达。为了测试IRSp53再表达是否能够挽救成年IRSp53 cKO小鼠的行为学缺陷以及其过表达对WT小鼠的影响,课题组在IRSp53 cKO和WT小鼠出生后第八周于后眶窦(retro-orbital sinus, RO )注射PHP.eB-IRSp53,并于出生后第12周进行行为学测试,结果显示:社交测试(direct social interaction testIRSp53 cKO小鼠与陌生鼠的身体接触时间和鼻对鼻(nose-to-nose interaction)接触时间减少,而PHP.eB-IRSp53给药后显著增加其鼻对鼻接触时间。而在三箱社交测试(three-chamber social-interaction test中,IRSp53 cKO小鼠对物体和陌生鼠的探索时间没有差异,而PHP.eB-IRSp53给药后可以显著增加其对陌生鼠的探索时间


这些结果表明PHP.eB-IRSp53给药使IRSp53再表达可以显著缓解成年IRSp53 cKO小鼠的社交障碍。随后,课题组又对小鼠的运动表型和焦虑样行为进行测试,并发现四组小鼠在旷场测试高架十字迷宫明暗室转换实验中表型没有差异,即IRSp53并不影响小鼠运动表型和焦虑样行为。


图片1|社交行为学测试结果及分析

过去研究表明IRSp53的缺乏将会导致海马NMDAR功能强化。考虑到mPFC在调控社交行为中的重要作用,课题组继续研究该脑区的NMDAR功能是否也发生了改变。对mPFC第五层椎体神经元的电生理记录结果显示:IRSp53 cKO鼠和过表达IRSp53WTNMDARAMPAR介导的EPSC的比值(NMDA/AMPA ratio)增加。过去研究表明NMDAR是沉默突触(silent synapses)中的重要受体,因此上述结果可以用沉默突触数量的变化来解释。


课题组分析了过表达IRSp53的WT神经元和重新表达IRSp53 cKO神经元的沉默突触,电生理结果表明,过表达IRSp53WT神经元中沉默突触介导的EPSC增加,而重新表达IRSp535层IRSp53-cKO锥体神经元的沉默突触保持在正常水平。此外,成对脉冲比率(PPR)结果显示过:IRSp53 cKO神经元和过表达IRSp53的WT神经元PPR值增加,而重新表达IRSp53cKO神经元PPR值恢复到正常水平。这些结果表明: IRSp53 cKO神经元重新表达IRSp53可缓解其NMDAR功能的过度强化及由此引发的突触前递质释放异常


图片图2|重新表达IRSp53使IRSp53 cKO皮质神经元中的NMDA/AMPA比率正常化

由于递质释放异常将影响兴奋性突触传递的频率的频率。因此课题组继续对mPFC第五层椎体神经元的mEPSCs进行记录,结果显示:PHP.eB-IRSp53给药使WT和IRSp53-cKO小鼠mEPSC频率降低mIPSC的幅度增加,即WT小鼠中的IRSp53过表达和IRSp53 cKO小鼠中的IRSp53重新表达诱导兴奋性突触传递降低和抑制性突触传递增加。


图片图3|mEPSCs的记录结果及分析

总的来说,本文的结果表明血脑屏障渗透剂——PHP.eB可用于驱动IRSp53在成年小鼠大脑中特定细胞类型中重新表达,并使IRSp53 cKO小鼠的突触和社交行为缺陷正常化。该研究肯定了PHP.eB介导的基因治疗方案的应用前景


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