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MeCP2重复综合症大鼠的行为学缺陷与异常的脑功能和结构的对应关系
点击次数:47 发布时间:2022-08-31

转基因动物模型为寻找自闭症谱系障碍(ASD)行为缺陷的神经生物学基础提供了一种有效方法。甲基CpG结合蛋白2(Methyl-CpG-binding protein 2,MeCP2)是参与转录调控和microRNA加工的重要核蛋白。MECP2的功能获得性突变(Gain-of function mutations)会导致MeCP2重复综合症,这是一种严重的神经系统疾病,患者表现出ASD的核心症状。然而,目前对MECP2复制综合征的自闭症样行为缺陷背后的大脑发育异常的研究仍然缺乏。

2022年8月17日,中科院上海神经所梁智锋和北师大认知神经科学与学习重点实验室隋婧课题组联合南京航空航天大学、北大生命院及清-北生科联合中心等多家机构在Neurobiology of Disease发表了题为Aberrant brain functional and structural developments in MECP2 duplication rats的研究论文,揭示了MeCP2重复综合症大鼠的异常脑功能和结构


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首先, 课题组发现MECP2-DP 大鼠体重增加较慢存活率低,WB结果显示其MeCP2蛋白含量在大脑皮层和海马脑区中上调。随后,课题组对MECP2-DP 大鼠的行为学表型进行评估,并发现其在旷场测试中的移动时间、速度和距离都显著下降,表现出运动障碍;三箱社交结果显示:MECP2-DP 大鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近的探索时间没有差异,即表现出社交新颖性缺陷


图片图1|行为学测试结果及分析


为了探究引起大鼠社交新颖性缺陷的结构基础,课题组对其脑功能进行了分析。功能性磁共振(FMRI)结果显示MECP2-DP 大鼠dmPFC和脾后皮质(retrosplenial cortex -RSP)ReHo(局部一致性)值降低,而左侧初级感觉皮层的ReHo值升高;其dmPFC、RSP、视皮层(V1/V2)和右运动皮层(M1/M2)fALFF分数低频波动振幅——直接描述某区域大脑活动的强度的指标)亦显著减少,即上述脑区活动异常;此外,MECP2-DP 大鼠海马脑区的GMV(灰质体素)显著升高。生信分析显示ReHofALFF值及GMV与大鼠社交新颖性成负相关,即大鼠的dmPFC和RSP及海马的活动异常造成了其社交新颖性缺陷


图片图2|FMRI结果显示MECP2-DP 大鼠脑区活动异常


那么又是什么引起了大鼠运动缺陷呢?


课题组进一步发现MECP2-DP大鼠和野生型大鼠之间三个脑网络活动参数(ReHo-fALFF-GMV发生了显著变化与野生型大鼠相比,MECP2-DP大鼠由内侧眶皮质、dmPFC、M1/M2、RSP、松果体和脑桥核组成的网络fALFF显著降低;其运动皮质、右体感皮质、RSP和视觉皮质组成的网络中ReHo丘脑的GMV也显著降低。而生信分析显示:所有确定的网络活动参数与运动能力呈显著负相关。即运动皮质、dmPFC、RSP和视觉皮质的fALFF和ReHo丘脑的GMV下降越多,大鼠运动障碍越严重


由于运动缺陷和社交新颖性障碍涉及到部分相同的脑区,因此课题组对将两种行为缺陷涉及的脑区整合,并再次通过生信分析发现MECP2复制引起的异常行为表型的神经生物学基础集中于由dmPFC和RSP组成的核心网络的fALFF下降


图片图2|FMRI-构成大鼠两种行为缺陷的共同和不同脑区

总的来说,本文通过功能性磁共振技术结合行为学实验发现MECP2的功能获得突变导致大脑默认模式网络default-mode-like network中的异常功能活动和大脑中的异常体积变化导致自闭症样行为缺陷该研究MECP2重复综合征的生物标志物和ASD行为缺陷的神经基础有了重要的认识。


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