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神经免疫在抑郁症的发病过程中具有关键作用。补体系统参与先天免疫和适应性免疫，越来越多的研究表明补体系统与各种疾病的病理生理过程有关。在各种补体分子中，C3由于参与了补体激活的中心环节，成为了疾病干预的预测靶点。通常，C3由星形胶质细胞表达，其受体C3aR在在小胶质细胞中表达。通过补体的“星形胶质细胞-小胶质细胞交流环”刺激了C3的释放和小胶质细胞的活化。此外，神经炎症如抑郁症中的小胶质细胞激活，提高了补体激活参与抑郁症发病的可能性。
突触修饰参与大脑的发育和成熟。然而，在神经炎症中，小胶质细胞的激活导致过度的突触修饰。小胶质细胞诱导的突触修饰需要补体的引导。通常，补体C3结合病原体或神经元突触的表面，引起小胶质细胞的突触清除。有研究表明，慢性应激（CUMS）诱导C3aR表达增加，而C3aR敲除小鼠在CUMS后表现出抗性。另一项研究发现，C3/C3aR信号的激活诱导抑郁症中的小胶质细胞极化和神经炎症。然而，这些研究并没有解释C3/C3aR信号激活如何介导细胞因子的产生和抑郁症的病理生理学过程。
为了更清楚地了解补体系统调节中涉及的细胞反应和分子信号。2022年6月17日，华侨大学易立涛课题组联合江西中医药大学在Cell & Bioscience上合作发表了题为“IL-1R/C3aR signaling regulates synaptic pruning in the prefrontal cortex of depression”的研究性论文，阐述了补体C3/C3aR如何介导抑郁症中的神经元和突触损伤。
首先，该课题组发现阻断C3信号通路可以补救CUMS小鼠的快感缺失；蛋白组学分析发现，C3信号通路阻断剂SB290157可以逆转CUMS小鼠产生的多种蛋白的异常上调；GO分析发现这些异常蛋白涉及到补体介导的突触修饰，细胞表面受体信号通路、细胞信号传导等。
随后课题组培养了脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性抑郁模型，发现在LPS注射后0-6小时——移动能力受损而糖水偏爱度未改变的阶段，大脑前额皮层补体C3及其受体C3aR的表达显著上升。这些数据表明，C3/C3aR信号在抑郁症的发病初期即被激活。同样地，课题组发现慢性应激在抑郁症早期也会诱导C3/C3aR。
图1|LPS在6小时和24小时后引起前额叶皮质中C3及其受体C3aR的升高
那么抑制C3通路能否缓解小鼠的抑郁样行为呢？
课题组为此在CUMS小鼠中给予SB290157阻断C3通路，发现阻断C3aR信号通路可以显著增加小鼠的糖水偏好，缩短小鼠在强迫游泳实验中的不动时间，即阻断C3aR通路可以有效地缓解抑郁症状。
图2|阻断C3aR通路后小鼠的行为学和WB实验结果
最近已经证实转录因子STAT3被募集到细胞膜并在C3aR作用下被磷酸化。磷酸化的STAT3易位至细胞核，从而激活其靶基因。WB结果发现：在CUMS小鼠中，前额叶皮质中pSTAT3/STAT3比率增加，而SB290157可逆转前额叶皮质中pSTAT3/STAT3比率的增加。另有研究发现， DHHC7棕榈酰化STAT3，并通过其上游激活因子促进其膜募集和随后的磷酸化。接着，APT2去棕榈酰化pSTAT3并促进其核易位。课题组的WB分析结果显示：DHHC7和APT2水平在慢性应激反应中增加。而SB290157降低了DHHC7和APT2水平；在pSTAT3/STAT3水平的变化中观察到相同的趋势。此外，激光共聚焦检测到APT2-pSTAT3和DHHC7-STAT3在小胶质细胞内的高度共定位，表明棕榈酰化循环在抑郁症中诱导了小胶质细胞STAT3的信号传导。相反，阻断C3aR信号通路后，APT2/DHHC7棕榈酰循环介导的STAT3磷酸化也受到了抑制，炎症细胞因子的表达也显著下降。
鉴于小胶质细胞在抑郁发生中的重要作用，课题组对CUMS鼠PFC中的小胶质细胞进行染色，发现SB290157抑制C3/C3aR信号通路后会降低突触中C3水平并恢复抑郁症中的突触修饰效果。这些结果说明在抑郁症发病过程中，C3通过诱导小胶质细胞的活化，加重小胶质细胞的突触修饰作用，从而损伤神经元的功能。
最后，为了探究阻断细胞因子信号传导通路是否也可以减弱抑郁小鼠的C3释放和行为缺陷，课题组使用IL-1R拮抗剂抑制了CUMS诱导的星形胶质细胞IL-1R/NF-κB/C3信号通路，结果显示：CUMS鼠的糖水偏爱得分增加，FST中不动时间减少。即阻断IL-1R通路可以产生抗抑郁作用。
总的来说，本文发现了抑郁症中星形胶质细胞/小胶质细胞之间的IL-1R/C3aR通路调控神经元的突触修饰，而抑制IL-1R/C3aR可能会缓解神经元损伤和抑郁样行为，为抗抑郁药新靶点的探究提供了新的思路。
