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AMPA受体GluA3功能障碍诱发攻击行为
点击次数:85 发布时间:2022-06-21

攻击性受情绪、动机、感觉和认知信息的整合调节。攻击性的产生与副嗅球(AOB),内侧杏仁核,内侧前额叶皮质(mPFC)、下丘脑和导水管周围灰质有关,其中前额叶作用尤为突出:抑制前额叶会引发小鼠的攻击性;而在人类中,前额叶皮质的损伤,尤其是mPFC,也被证明会导致冲动和攻击行为。


一些神经递质信号系统似乎与攻击性有关。新研究表明,AMPAR在攻击行为中起着重要作用:人和小鼠跨膜受体调节蛋白(TARP)γ-8的下调引发攻击性,Gria3是编码AMPAR亚单位GluA3X连锁基因,Gria3 KO小鼠表现出增强的社交和攻击行为。此外,有研究发现将AMPA受体亚基GluA3的编码基因从小鼠基因组敲除,雄性小鼠会表现出强烈的攻击行为。由于这个发现,位于X染色体上编码GluA3的基因GRIA3被认为是人类攻击行为的易感基因。然而迄今为止没有直接证据表明GRIA3基因和人类的攻击行为相关。


在此背景下,2022年6月13日,南京大学医学院石云团队在《分子精神病学》发表了题为Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human的研究论文,揭示了人类攻击行为新的遗传机制。


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首先,该团队在三个欧洲家庭发现了四位具有突发攻击行为的男性患者。他们的基因组分别携带GRIA3基因的罕见变体,造成GluA3亚基上G630R或E787G的突变。功能检测表明这两个突变都造成AMPA受体GluA3功能的散失,也就是说,谷氨酸结合到突变的GluA3上,不能介导有效的神经信号传递。因此,人类GluA3的功能损坏也会导致攻击行为,这和基因敲除小鼠的行为范式一致


那么,普通人群中是否存在影响GluA3的表达水平的遗传因素,从而导致攻击行为呢?课题组检查了GRIA3基因范围内的单核苷酸多态性位点(SNP)。并发现rs3216834-10G,11G的携带者在暴力fanzui服刑人员中远高于正常对照人群,是一个攻击行为的风险因素。


为了进一步了解GluA3调控攻击性的神经机制,课题组将Gria3Y/− 老鼠关在一起后发现它们的皮毛上出现了严重的咬伤,而WT鼠没有出现咬伤,这表明这些小鼠更具攻击性。而在入侵测试(resident–intruder paradigm test)中,Gria3Y/−小鼠表现出较短的攻击潜伏期、较高的攻击频率和较长的攻击时间,表明Gria3缺失促进了小鼠的攻击行为。而高架十字迷宫结果显示Gria3Y/−小鼠进入开放臂的时间和次数显著高于WT鼠,即Gria3缺失可以抑制焦虑


图片1|Gria3Y/−鼠的行为分析

由于mPFC已被证明与人类和啮齿动物的攻击行为有关;mPFC的损伤或抑制导致攻击性。因此,课题组分析了Gria3Y/−鼠mPFC中II/III层锥体神经元(PNs)的突触AMPAR功能。膜片钳记录显示Gria3Y/−鼠神经元的mEPSCs振幅和频率都降低,EPSC结果显示AMPA/NMDA比率下降,即在敲除掉GLUA3后,AMPAR功能受损;此外,两组小鼠PPR结果没有差异,即突触前谷氨酸的释放没有受到影响。动作电位记录显示相同刺激下,Gria3Y/−鼠神经元峰电位数量低于WT,即Gria3 KO抑制mPFC中PNs的兴奋性


图片2|Gria3Y/− 小鼠mPFC神经元的兴奋性降低

那么mPFC中缺乏GluA3是否是攻击行为的原因呢?


为了探究这个猜想,课题组采用了基于AAV的补救实验,结果显示mPFC中重新表达GluA3恢复了第一次攻击的潜伏期,并减少了入侵测试期间的总攻击次数和时间。这些结果表明,攻击性行为至少部分归因于mPFC中的Glua3功能障碍。

总的来说,本文通过使用突变小鼠和人类样本,证明AMPAR亚单位GluA3的功能障碍诱发攻击行为,而mPFC中突触AMPAR功能的减少可能是攻击行为的神经基础。而GluA3可能是防止攻击行为的关键。


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