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揭示外侧OFC对S1的指导在小鼠的灵活决策中发挥着重要作用
点击次数:40 发布时间:2021-04-26

原始文献:Banerjee, A., Parente, G., Teutsch, J.et al.Value-guided remapping of sensory cortex by lateral orbitofrontal cortex.Nature585,245–250 (2020).

 
动物具有根据环境变化适应性调节自身行为的能力。适应性行为的一个重点是价值引导的决策(value-guided decision making),即动物可根据过去得到的奖赏反馈情况灵活地改变自身的行为模式。行为灵活性的降低是自闭症、精神分裂症等疾病的症状之一。在哺乳动物中,前额叶皮层(prefrontal cortex)在灵活的决策行为中起着重要的作用,特别是其中的眼眶额叶皮层(orbitofrontal cortex,OFC)。动物通过感觉皮层处理接受到的各种外界刺激,对于动物做出恰当的决策是不可或缺的。OFC与感觉皮层和皮层下处理奖赏信息的脑分区有着丰富的连接,但OFC在灵活决策中具体发挥了什么作用,以及OFC对感觉皮层的影响仍是未知的。这篇文章中,研究人员用一个反转学习任务(reversal learning task)训练小鼠,发现外侧OFC神经元能够指导初级躯体感觉皮层(somatosensory cortex,S1)中部分神经元的重新映射(remapping),与小鼠的灵活决策行为密切相关。
 
研究人员通过一系列实验和分析,表明了外侧OFC对S1的指导在小鼠的灵活决策中发挥着重要作用。初次习得任务时,S1的部分神经元表现出了对带来奖励的刺激的选择性,规则改变后,外侧OFC神经元对S1的投射传达了指导信号,驱动了S1神经元对刺激的重新映射,使得小鼠可以灵活的改变其决策行为。
 
在反转学习任务中,小鼠的头部被固定,面前有一个伸舌头就可以碰到的出水口,它们通过胡须感受靠近的砂纸,不同粗糙程度的砂纸分别代表着舔/不舔的信号,只有在正确的信号下舔出水口,小鼠才能得到液体奖励。当小鼠学会这一任务后,研究人员将不同砂纸代表的信号反转,直至小鼠学会新的任务为止。
 

摘自原文Fig1,左图为行为学实验的设置,右图显示小鼠随着训练任务进行而展现的学习情况,可以看出正确率(绿)随着训练的进行不断提高,规则反转后正确率瞬间降低,随着继续学习又提高到高水平。错误率(红,未考虑遗漏掉正确信号的情况)则相反。

 

研究人员发现,用化学遗传学方法抑制S1(S1处理来自胡须的触觉信息)的神经元后,小鼠将不能习得最初的任务。而抑制外侧OFC的神经元,则会阻碍小鼠习得反转后的新规则(rule switch)。不过抑制外侧OFC并不影响小鼠学会最初的任务,也不影响小鼠将别的刺激(第三种砂纸)与奖励联系起来。

 

摘自原文Fig1,用病毒注射法向小鼠OFC或S1注射含有抑制型通道hM4Di的病毒,通过每天注射CNO抑制特定脑区的神经元活动。左图显示,抑制S1后小鼠无法习得最初的任务。中图显示,规则反转后抑制外侧OFC,小鼠无法习得反转后的新规则。右图显示,抑制外侧OFC并不影响小鼠最初的学习,以及对新刺激的学习。

 

研究人员接下来用在体双光子钙成像观察记录了表达有GCaMP6f的小鼠皮层2/3层神经元的钙信号。下图左侧显示了外侧OFC单个神经元的活动情况,左上为成功得到奖励的情况,左下为正确判断没有奖励的情况。可以看出该神经元的活动主要集中在奖励给予阶段(R,reward),小鼠在学会任务后(LE),神经元的活动有一定上升。而规则反转后,当小鼠获得意料外的奖励时(RN,原规则下无法得到奖励,但小鼠在新规则下获得了奖励),神经元活动显著上升,而当小鼠学会新规则后(RE)神经元活动降低。外侧OFC神经元的整体活动也与此一致,即展现出了规则反转后神经元活动的显著上升。

 

摘自原文Fig2,左图显示外侧OFC单个神经元的活动,右图显示记录到的外侧OFC神经元整体活动情况。

对S1神经元的观测则展现了不同的特点。想对于外侧OFC的神经元,S1神经元的活动更多位于刺激阶段(S,stimulus),且面对有奖赏刺激和无奖赏刺激均有反应。从S1神经元的整体活动来看,无论是初始学习还是规则反转后的学习,在小鼠学会任务后(LE和RE),S1神经元在面对有奖赏刺激时的活动都显著更高(在学会任务之前则是无差异的)。

摘自原文Fig2,左图显示S1单个神经元的活动,右图显示记录到的S1神经元整体活动情况。

上述结果提示,外侧OFC的神经元对奖励结果有着较强的响应,而S1的神经元则更多的响应感受到的刺激,并且会随着小鼠的学习,对导向奖励的刺激表现出更强的响应。研究人员接下来利用记录到的整个训练周期中神经元的活动情况,比较每个神经元在规则反转前后面对不同刺激(正确判断情况下的有奖励刺激-hit和无奖励刺激-CR)的响应程度,计算了每个神经元的不同情况下的选择系数(selectivity index,细节见Methods,大致就是神经元活动在面对有无奖励的刺激下的差异程度)。通过比较不同学习阶段小鼠神经元的选择系数,可以判断神经元究竟是对奖励结果还是刺激本身具有选择性。研究人员发现外侧OFC的神经元始终表现出较高的结果选择性(即始终有高的选择系数,神经元响应有奖励的刺激);S1的神经元有很大一部分一开始表现出刺激选择性(即规则反转后,神经元的选择系数也反转,响应原规则下带来奖励的刺激),当小鼠学会反转的规则后,S1神经元又变得偏向于结果选择。

摘自原文Fig3,每张图的每个点表示一个神经元,分布在右上角的点表示其活动对奖励有选择性,右下角的点则表示神经元对带来奖励的刺激有选择性。S1的神经元在规则反转后展现出对(原规则下带来奖励的)刺激的选择性(左下),而当小鼠习得反转后的规则后(右下),神经元更多偏向于结果(奖励)的选择。

小鼠决策行为的灵活性就体现在对反转规则的重新学习上,重新学习过程也带来了S1神经元活性的重新映射(即选择性改变)。通过向小鼠的S1注射表达荧光蛋白的逆行AAV病毒,研究人员验证了外侧OFC到S1的神经投射。用化学遗传学方法抑制外侧OFC的神经元后,S1的神经元的选择性不再改变。下图为小鼠不同神经元在奖励给予阶段活动情况的选择系数分布图。作为对照的S1(中)神经元的选择系数有明显的重新排布特征,即选择系数由正到负(表示规则反转后,神经元依然对原规则下的奖励刺激起响应),经过重新学习后选择系数又变回正(神经元对新规则下的奖励刺激其响应),而抑制OFC后的S1神经元(下)则没有此特点。

 

自原文Fig4,小鼠神经元在奖励给予阶段活动情况的选择系数分布图。

综合来看,研究人员通过上述一系列实验和分析,表明了外侧OFC对S1的指导在小鼠的灵活决策中发挥着重要作用。初次习得任务时,S1的部分神经元表现出了对带来奖励的刺激的选择性,规则改变后,外侧OFC神经元对S1的投射传达了指导信号,驱动了S1神经元对刺激的重新映射(remapping),使得小鼠可以灵活的改变其决策行为。

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